Le nom de la Gare Centrale de Prague (Hlavní nádraží) témoigne de l'importance de ce nœud ferroviaire pour tout le réseau de voies ferrées en Bohême. La ligne Sud, qui reliait Prague et Vienne, fut inaugurée en 1871. L'année suivante, la jonction eut lieu avec le réseau des chemins de fer du Nord, puis la gare fut reliée à celle de Smíchov, et du même coup, au réseau Nord-Ouest.



Le bâtiment originel, Néo-Renaissance, qui portait le nom de l'empereur François Joseph I, fut remplacé en 1909 par un bâtiment Art nouveau (Sécession viennoise), édifié sur les plans de l'architecte Josef Fanta. La décoration du monument, avec ses nombreuses statues ornementales dans le style Art nouveau, soulignait encore l'importance des chemins de fer à cette époque et de leur rôle d'artère de communication. La gare fut renommée Gare Wilson en 1919, en hommage au président américain qui permit l'indépendance de la Tchécoslovaquie.
Le hall moderne de la gare, relié au métro de la ville et construit lors de travaux de rénovation, fut ajouté à la gare dans les années 70.